Kemudian ia membuat kampanye "Leave" pada referendum Brexit atau keanggotaan Inggris di Uni Eropa pada 2016.
Ia menjabarkan kerugian yang diderita Inggris jika memilih bertahan dengan Uni Eropa.
Namun kampanye tersebut justru mendapat kritikan dari rekan partainya dan Cameron.
Pasalnya pernyataannya tersebut dinilai oportunis, tidsak benar, dan membohongi warga Inggris.
Puncaknya adalah dalam referendum dari rakyat Inggris yang memilih meninggalkan Uni Eropa.
Cameron juga mengundurkan diri sehingga Johnson menjadi Kandidat terkuat untuk menggantikannya.
Namun ia memutuskan untuk tidak mencalonkan diri karena dikhianati oleh Michael Gove, mantan sekutunya yang maju dalam pemilihan.
Johnson kemudian ditunjuk oleh Theresa May sebagai Menteri Luar Negeri.
Namun ia mengundurkan diri pada Juli 2018, atau setelah dua tahun menjabat.
Hal itu disebabkan oleh adanya perbedaan pendapat dengan May mengenai masalah Brexit.
Menurut May kesepakatan itu terlalu lemah.